Como ocorre o processamento de antígenos para ligação do MHC de classe II?

Índice

• 1 Considerações gerais
  • 1.1 Células apresentadoras de antígeno
  • 1.2 Processamento antigênico
• 2 Moléculas do MHC
  • 2.1 MHC de classe 1
    • 2.1.1 PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS
  • 2.2 MHC de classe II
    • 2.2.1 PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS
• 3 Coestimuladores
• 4 Relação com transplantes
• 5 Considerações finais
  • 5.1 Referências

O transplante de órgãos é uma realidade de vários países do mundo e é uma alternativa para o tratamento de diversas complicações que não tem como solução a utilização de manejo clínico comum. Provavelmente você já deve ter se perguntado por que esse processo demora tanto se as técnicas cirúrgicas adequadas já são dominadas no meio médico. A resposta para esse questionamento está dentro da compreensão do tópico que será apresentado a seguir, o Complexo Principal de Histocompatibilidade ou MHC! Quer entender mais sobre essa e outras reações do nosso sistema imune? Continua aqui comigo!

Considerações gerais

O MHC é por definição conhecido como um locus gênico responsável pela codificação de estruturas proteicas que fazem a apresentação de antígenos aos linfócitos T, promovendo a proliferação dessas células e consequente resposta imunológica própria. O antígeno leucocitário humano, ou HLA, é assim denominado porque além da sinalização de agentes agressores para os linfócitos, essas proteínas promovem o reconhecimento do que é próprio pelas nossas células T, impedindo que ocorra fenômenos de autoimunidade. Antes de compreendermos como o MHC funciona, é necessário entender alguns termos importantes e que valem serem relembrados.

Células apresentadoras de antígeno

As células apresentadoras de antígeno, ou simplesmente APCs, são células que fazem a comunicação entre as células do sistema imune inato e adaptativas. Dentre alguns exemplos desses componentes celulares, nós temos as células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. A partir da apresentação de antígenos ocorre a ativação de reação inflamatória inata para liberação de citocinas, enquanto ao mesmo tempo há a apresentação para as células T, do sistema adaptativo, iniciarem seu processo de defesa.

Processamento antigênico

            O processamento antigênico é uma das etapas envolvidas na apresentação das estruturas proteicas antigênicas aos linfócitos. A função desse mecanismo é modificar a proteína encontrada no meio extracelular ou intracelular para que ela possa se ligar à molécula do MHC e ser apresentada para o MHC. Esse processo é fundamental, principalmente, em antígenos bacterianos, uma vez que nossas células não conseguem apresentar a estrutura primária encontrada. Portanto, a conversão e modificação em um composto viável está diretamente relacionada com a capacidade dos linfócitos de desencadearem uma resposta imunológica efetiva.

Moléculas do MHC

            Como foi mencionado anteriormente, o MHC é responsável pela expressão de proteínas em células específicas para apresentar antígenos. Essas moléculas são divididas em duas classes, a 1 e a 2. Cada tipo de classe possui suas características diferenciais, como tipo de antígenos a serem reconhecidos, resposta celular induzida, conexão ao subtipo de linfócito adequado e loci genético. As moléculas do MHC contém, basicamente, uma fenda de ligação, o domínio tipo imunoglobulina, para a ligação dos linfócitos, e o domínio transmembranar.

MHC de classe 1

            As moléculas do MHC do tipo 1 são estruturas proteicas associadas à membrana presentes em todas as células do nosso corpo. Quanto à resposta imune elas são responsáveis pela combate de antígenos intracelulares e fazem apresentação aos linfócitos do tipo CD8, que possuem características citotóxicas, portanto, no momento da ação celular, ocorre uma indução à apoptose, melhor esclarecida posteriormente.

            Quanto à estrutura dessas moléculas, elas são constituídas por 2 cadeias polipeptídicas, ligadas de forma não-covalente, formada pelas proteínas alfa, com seus 3 domínios, alfa 1, alfa 2 e alfa 3, e beta, apresentada como beta 2 microglobulina. Entre os domínios alfa 1 e alfa 2 temos as fendas para a ligação dos antígenos, que nesse caso, reconhece peptídeos de até 30 aminoácidos. Como estamos falando de um MHC do tipo 1, que se liga aos linfócitos CD8, a estabilidade da ligação é feita na porção alfa 3 dessa proteína.

PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS

            Com o antígeno no meio intracelular, como é o caso de proteínas virais ou bactérias intracelulares, ocorre a marcação desses compostos por proteínas celulares, as ubiquitinas. Essas proteínas marcadas prosseguem para a degradação no proteassoma, que fragmenta esses compostos externos em resíduos menores. Os fragmentos se ligam ao TAP, transportadoras associadas ao processamento de antígeno, que estão no retículo endoplasmático rugoso (RER), e fazem o transporte de até 16 aminoácidos. Concomitantemente, as proteínas do MHC estão sendo produzidas também no RER, e quando estiverem prontas irão se ligar ao antígeno. Entretanto, essas proteínas são produzidas com tempos diferentes, e para não haver perda de produção, até a formação de cada uma das cadeias, há a ligação com as chaperonas, que se ligam na cadeia alfa e se desprendem até formar a beta microglobulina. Após a formação das moléculas do MHC mais o processamento antigênico no proteassoma, temos a sua ligação no RER, e posterior direcionamento para o Golgi. Em seguida, esse complexo vai para a membrana para se ligarem aos linfócitos CD8.

MHC de classe II

            Em conseguinte, temos as moléculas do MHC do tipo 2, que são formadas por 2 cadeias alfa e 2 beta, fazendo com que haja a ligação de antígenos com uma maior quantidade de aminoácidos, a número de 50, o que é extremamente vantajoso, uma vez que essas moléculas se ligam a antígenos extracelulares que são estruturas maiores. A ligação do linfócito CD4 no MHC para estabilizá-lo é feita a nível da porção beta 2. É importante ressaltar que, diferentemente do MHC do tipo I, as moléculas do tipo II não estão expressas em todas as células nucleadas, apenas em um grupo delas, com destaque para as células dendríticas, linfócitos B e linfócitos T.

PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS

            O processamento das proteínas antigênicas inicia pela fagocitose, que permite a sua fragmentação em estruturas proteicas menores. Enquanto isso, no retículo endoplasmático rugoso temos a síntese da molécula do MHC, com auxílio das proteínas chaperonas que ajudam na estabilização molecular. Para impedir a ligação da molécula com outros antígenos sintetizados a nível do RER, temos a ligação da cadeia invariante + CLIP (peptídeo de cadeia constante), que irão manter o sítio de ligação da molécula recém-sintetizada. Depois disso, temos a ligação das vesículas que continham as estruturas proteicas menores do antígeno que entrou na célula com o MHC do tipo II. Nesse ponto, as cadeias do lisossomo quebram parte da cadeia invariante, dissociando a ligação, e permitindo a formação da apresentação do antígeno via MHC.

Coestimuladores

            Vimos anteriormente que todas as nossas células possuem MHC do tipo 1, e que portanto, estão em constante apresentação de peptídeos. Mas você deve estar se perguntando, por que nós humanos não desencadeamos um processo de autoimunidade? A resposta para essa pergunta é explicada pelos coestimuladores. Essas estruturas são responsáveis por diferenciar um antígeno próprio de um agressor, uma vez que só se manifestam na presença de antígenos estranhos. Portanto, durante a apresentação das nossas células nucleadas com o MHC de classe 1, com antígenos próprios, não teremos a ativação dos linfócitos porque não teremos o sinal dos coestimuladores. No entanto, no acoplamento de antígenos estranhos, os coestimuladores são expressos, desencadeando a resposta linfocitária.

Relação com transplantes

            Esse texto foi iniciado com uma indagação que pode ser muito comum dentro do ambiente médico, principalmente no acadêmico, sobre os motivos que levam a demora de transplantes em todo o mundo mesmo com tecnologias avançadas. O que ocorre é que, para realizar esse procedimento, é necessário observar se há histocompatibilidade entre doador e receptor. Por ser MHC diferentes, uma vez que essas estruturas são únicas para cada indivíduo, o corpo pode começar a sintetizar anticorpos anti-HLA, que podem reagir contra esse órgão como se fosse um corpo estranho. Dessa forma, o paciente sofrerá com um processo inflamatório intenso e em alguns casos, rejeição do órgão.

Considerações finais

            Compreender a imunologia e as relações entre as nossas células é de extrema importância para o entendimento acerca de diversas situações que irão nos cercar como médicos e futuros profissionais, como foi o caso dos transplantes de órgãos e tecidos. Por isso, é necessário nos aprofundarmos nessa abordagem clínica e cirúrgica mais adequada do paciente.

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

Referências

ABBAS, Abul; LICHTMAN, Andrew; PILLAI, Shiv. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. 4. ed. [S. l.]: Elsevier, 2014. 539 p. ISBN 978-85-352-7682-4.

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